乐蒙网【第85期】前沿靶点速递：每周医学研究精选

靶点：HDAC6

应用：小细胞肺癌的治疗

来源：HDAC6 orchestrates metastatic and immunosuppressive programs in small cell lung cancer through S100A2-TGF-β/SMAD and CSF1R signaling.Mol Cancer,2026 Jan 07

Molecular Cancer发表了一篇针对小细胞肺癌的最新研究，揭示了HDAC6作为关键驱动因子在促进小细胞肺癌转移和免疫抑制中的重要作用。小细胞肺癌被称为"肺癌之王"，侵袭力极强、早期转移、预后极差，尽管免疫检查点抑制剂治疗带来一定改观，但中位总生存期仍仅徘徊在12-13个月，绝大多数患者在6个月内复发。该研究团队通过大量临床样本分析发现，组蛋白去乙酰化酶6（HDAC6）在小细胞肺癌中显著高表达，尤其在ASCL1和NEUROD1两个神经内分泌亚型中富集。HDAC6高表达患者肿瘤分期更晚，转移发生率更高，生存期显著缩短，提示其可作为筛选高危患者的生物标志物。研究进一步通过乙酰化蛋白组学和转录组测序发现HDAC6的新底物S100A2，证实HDAC6可通过S100A2-TGF-β/SMAD和CSF1R信号通路同时促进肿瘤细胞增殖侵袭并重塑免疫抑制微环境。文章点评指出，针对小细胞肺癌这类高度恶性肿瘤，单一靶点治疗往往效果有限，该研究通过同时干预肿瘤细胞的表观遗传驱动（HDAC6）和免疫微环境（CSF1R+巨噬细胞），为打破小细胞肺癌治疗僵局提供了新的有效策略。

靶点：RBFOX1

应用：阿尔茨海默病治疗的潜在靶点

来源：RBFOX1 Dysfunction Unlocks APOE4-Associated Microglial Genesis and Exacerbates Alzheimer's Pathology in Human Cerebral Organoids.Exploration (Beijing),2026 Apr

图源：10.1002/exp2.70160[2]

同济大学生命科学与技术学院张儒/侯羽君团队在Exploration发表了一篇研究，揭示了RBFOX1缺失协同APOE4驱动小胶质细胞异常，阐明了阿尔茨海默病新机制。阿尔茨海默病发病机制复杂，APOE4是目前已知散发性AD最强的遗传风险因子，但其具体致病调控机制尚未完全明晰；RBFOX1作为RNA选择性剪接调控因子虽被关联到AD易感性，但此前一直缺乏功能实验研究。该团队利用CRISPR/Cas9技术构建了APOE3或APOE4基因背景下的RBFOX1敲除人胚胎干细胞系，并培育出对应的人脑类器官，发现RBFOX1缺失仅在APOE4型人脑类器官中特异性诱导出小胶质细胞，比例与人类大脑生理水平相近，克服了传统人脑类器官缺乏内源性小胶质细胞的局限。机制研究表明，RBFOX1缺失通过异常激活TGFβ/WNT信号通路延长中胚层启动时间，促进小胶质细胞谱系分化。诱导生成的小胶质细胞呈现神经毒性表型，大量分泌促炎因子引发神经炎症，伴随脂滴异常积累，并特异性加剧Tau蛋白过度磷酸化病理损伤，但对Aβ沉积无明显影响。该研究明确了RBFOX1作为AD潜在保护因子，其功能缺失会释放小胶质细胞介导的神经退行性级联反应，与APOE4协同加剧AD病理损伤，为理解散发性AD多基因调控机制提供了新视角，也为AD精准干预提供了新方向。

靶点：AEBP1

应用：阿尔茨海默病治疗的潜在靶点

来源：Astrocytic AEBP1-NPAS3-LIPA pathway coordinates cholesterol homeostasis to regulate Alzheimer's pathology.Cell Rep,2026 Mar 24

中国药科大学司马健教授团队联合华南理工大学附属第二医院刘勇研究员团队在Cell Reports发表研究，揭示了星形胶质细胞AEBP1-NPAS3-LIPA通路通过调控胆固醇稳态影响阿尔茨海默病病理的新机制。长期以来AD研究主要聚焦于Aβ沉积、Tau异常、神经元退变和小胶质细胞炎症，近年研究提示脑内脂质代谢紊乱尤其是胆固醇稳态失衡可能是推动AD发生发展的另一关键环节，而星形胶质细胞是维持脑内稳态的重要调控者。该研究通过整合大规模人脑转录组数据和AD小鼠模型验证发现，AEBP1在AD相关星形胶质细胞中异常升高，通过滞留转录因子NPAS3抑制LIPA表达，造成溶酶体中胆固醇稳态紊乱，导致Aβ清除障碍，最终促进AD病理进展。相反，恢复该通路功能可改善胆固醇代谢异常并减轻AD相关病变。该研究明确了星形胶质细胞内胆固醇处理障碍并非伴随现象，而是推动AD进展的关键驱动因素，为阿尔茨海默病干预提供了新的代谢靶点。

靶点：RIG-I

应用：创伤后急性肾损伤治疗的潜在靶点

来源：Targeting RIG-I alleviates renal tubular epithelial cells PANoptosis during post-traumatic rhabdomyolysis.Transl Res,2026 Feb

图源：10.1016/j.trsl.2026.02.002[4]

天津大学医学部应急医学研究院龚燕华教授团队在《Translational Research》发表研究，发现创伤后横纹肌溶解相关急性肾损伤（挤压综合征相关性急性肾损伤，CS-AKI）泛凋亡通路的治疗新靶点RIG-I。在地震、泥石流、车祸等灾难事故中，创伤后横纹肌溶解释放大量肌红蛋白在肾脏累积，引发CS-AKI，即使接受透析治疗死亡率仍高达21%，目前缺乏有效治疗手段。该研究首次揭示维甲酸诱导基因I（RIG-I）作为蛋白质类损伤相关分子模式（DAMPs）的传感器，是CS-AKI中肾小管上皮细胞发生泛凋亡（PANoptosis）的"顶端传感器"。肌红蛋白被RIG-I识别后，RIG-I与ASC、caspase-1、caspase-8等分子结合组装形成新型"RIG-I泛凋亡小体"，激活下游信号通路导致肾小管上皮细胞死亡并释放炎症因子，加剧肾脏损伤。敲除RIG-I可显著降低PANoptosis相关分子表达，减少细胞死亡，降低肾脏损伤标志物水平，效果优于单独抑制下游单一细胞死亡通路。该研究发现RIG-I-泛凋亡通路作为CS-AKI治疗靶点，为这种棘手疾病提供了全新治疗方向，通过靶向抑制RIG-I可从源头阻止泛凋亡小体组装，有望突破传统对症治疗的局限性，为创伤后急性肾损伤提供"治本"方案。

靶点：N4BP2

应用：癌症治疗的潜在靶点

来源：Chromothripsis and ecDNA initiated by N4BP2 nuclease fragmenting cytoplasm-exposed chromosomes.Science,2025 Dec 11

图源：10.1126/science.ado0977[5]

美国加州大学圣地亚哥分校Don W. Cleveland团队在《Science》发表研究，锁定胞质核酸酶N4BP2是触发染色质碎裂和染色体外DNA（ecDNA）生成的关键分子，揭示了癌症基因组不稳定性的新机制。染色质碎裂是癌症中最常见的基因组重排形式，表现为染色体被剧烈打碎后随机重排，被称为癌症进展的"加速器"，但其启动机制长期未解。该研究通过大规模筛选从204种候选核酸酶中锁定N4BP2，证实其主要分布于细胞质，仅在微核包膜破裂后进入微核，通过核酸酶活性切割染色质DNA产生大量双链断裂，引发染色质碎裂，进而促进ecDNA生成和基因组重排，驱动癌症发生。研究发现，N4BP2高表达与多种癌症的染色质碎裂、ecDNA生成显著相关，关联强度超过TP53；敲除N4BP2可显著降低胶质瘤模型的肿瘤生长。该研究首次揭示了N4BP2在微核破裂后引发染色质碎裂和ecDNA生成中的核心作用，为理解癌症基因组不稳定性提供了全新视角，提示N4BP2有望成为癌症治疗的潜在靶点，抑制其活性可能阻断基因组重排和ecDNA产生，从而遏制肿瘤进展。

靶点：SETD2

应用：SRSF2突变型骨髓增生异常综合征治疗的潜在靶点

来源：Site specific methylation of SRSF2P95H by SETD2 inhibits MDSCs-mediated proinflammatory niche formation in mouse models of myelodysplastic syndromes.Sci Transl Med,2026 Apr

图源：10.1126/scitranslmed.adv1065[6]

中国科学院上海营养与健康研究所王兰团队联合多家单位在《Science Translational Medicine》发表研究，系统揭示了SETD2在SRSF2突变型骨髓增生异常综合征（MDS）中调控免疫抑制微环境形成的分子机制，并提出靶向CEACAM1-4/IL-1β通路的潜在治疗策略。MDS是一种克隆性血液肿瘤，临床上迫切需要特异性靶向药物，SRSF2是MDS中高频突变基因，其突变驱动疾病恶性进展的机制及靶向策略亟待深入研究。该研究发现，在SRSF2突变MDS患者中，SETD2显著低表达且与预后不良密切相关；SETD2缺失会促进骨髓来源抑制细胞（MDSC）异常扩增，激活炎性通路，抑制T细胞功能，最终形成免疫抑制性骨髓微环境促进疾病进展。机制研究表明，SETD2作为组蛋白甲基转移酶，通过催化SRSF2P95H位点特异性甲基化，抑制SRSF2介导的CEACAM1-4异常剪接，从而阻断JAK2-STAT3通路激活，减少胱氨酸积累和IL-1β分泌，抑制MDSC分化。靶向IL-1β通路可显著缓解骨髓微环境炎性状态，延缓疾病进展。该研究为MDS发生发展机制提供了新的理论认识，为MDS靶向治疗提供了新策略。

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参考文献：

[1]HDAC6 orchestrates metastatic and immunosuppressive programs in small cell lung cancer through S100A2-TGF-β/SMAD and CSF1R signaling.Mol Cancer,2026 Jan 07

[2]RBFOX1 Dysfunction Unlocks APOE4-Associated Microglial Genesis and Exacerbates Alzheimer's Pathology in Human Cerebral Organoids.Exploration (Beijing),2026 Apr

[3]Astrocytic AEBP1-NPAS3-LIPA pathway coordinates cholesterol homeostasis to regulate Alzheimer's pathology.Cell Rep,2026 Mar 24

[4]Targeting RIG-I alleviates renal tubular epithelial cells PANoptosis during post-traumatic rhabdomyolysis.Transl Res,2026 Feb

[5]Chromothripsis and ecDNA initiated by N4BP2 nuclease fragmenting cytoplasm-exposed chromosomes.Science,2025 Dec 11

[6]Site specific methylation of SRSF2P95H by SETD2 inhibits MDSCs-mediated proinflammatory niche formation in mouse models of myelodysplastic syndromes.Sci Transl Med,2026 Apr

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